Wnt信号的胞内转运和分泌受到细胞极性的严格调控，尤其是在具有顶端-基底侧（apical-basolateral）极性的上皮细胞中。Wnt蛋白可以通过顶端或基底侧的细胞膜分泌，而这两种不同位置的分泌会影响其扩散范围和信号激活效果。例如，基底侧分泌的Wnt蛋白通常能够进行长距离扩散，激活远端细胞的信号传导；而顶端分泌的Wnt蛋白则倾向于进行短距离信号传递。因此，Wnt蛋白的极性转运对于维持信号传导的准确性尤为重要。

2024年10月14日，新葡萄8883官网AMG朱健教授/刘敏副研究员课题组在EMBO Reports杂志在线发表了题为Ehbp1 orchestrates orderly sorting of Wnt/Wingless to the basolateral and apical cell membranes的研究论文。该研究发现，膜运输调控蛋白Ehbp1在Wnt/Wingless（Wg）蛋白的极性转运中起到了关键作用，确保了Wnt/Wg蛋白在细胞顶端和基底侧膜之间的平衡分布。这一机制对于Wnt信号的准确传导具有重要意义。

在本研究中，研究团队首先通过果蝇的遗传筛选发现，Ehbp1突变体中Wnt/Wg的分泌出现异常，表现为Wnt/Wg蛋白在细胞内的异常积累。进一步研究表明，这一异常是由于Wnt货物受体Wntless（Wls）在细胞内基底侧膜的积累引起的（图1）。Wls无法有效运输Wnt/Wg蛋白至顶端膜进行分泌，进而影响了Wnt/Wg信号的正常传导。

图1.Ehbp1突变体中Wls在基底侧膜的积累导致细胞内Wg的异常堆积。

生化分析表明，Ehbp1并不直接与Wls相互作用，而是通过适配蛋白复合物1（AP-1）来调控其功能。AP-1通常负责将Wnt/Wg-Wls囊泡运输至基底侧膜，而Ehbp1则会削弱AP-1与Wls之间的相互作用。具体而言，Ehbp1通过其Coiled-Coil基序与Wls竞争结合AP-1，干扰了AP-1对Wnt/Wg-Wls囊泡的运输，改变了囊泡的运输路径，从默认的基底侧膜转向顶端细胞膜（图2）。这种调控机制确保了Wnt/Wg蛋白在细胞膜上的极性分布，从而维持了信号传导的精确性。

图2. Ehbp1、AP-1和Wls对Wnt/Wg极性转运的调控。

进一步的研究表明，Ehbp1对Wnt转运的调节在脊椎动物中是保守的。在具有顶端-基底侧极性的狗肾细胞（MDCK细胞）中，外源表达的WNT1和内源的WNT7A的极性转运均受到EHBP1的调控。这一发现提示了EHBP1对Wnt转运的调控机制在不同物种中的普遍性和重要性，为深入探索细胞内运输的调控机制提供了重要线索。

新葡萄8883官网AMG刘敏副研究员和朱健教授是该论文的共同通讯作者，新葡萄8883官网AMG已毕业博士研究生高远和科研助理冯婧是该论文的共同第一作者。新葡萄8883官网AMG已出站博雅博士后张延松、已毕业博士研究生易梦媛和博士后张乐冰对本研究有重要贡献。香港科技大学的阎言教授为该研究提供了重要帮助，新葡萄8883官网AMG公共仪器中心和凤凰工程蛋白质平台提供了技术支持。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京大学成都前沿交叉生物技术研究院、新葡萄8883官网AMG启东产业创新基金、北大-清华生命科学联合中心、细胞增殖与分化教育部重点实验室以及中国博士后科学基金的支持。

原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44319-024-00289-1