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国际著名综述期刊《Annual Review》 2014年10月17日在线发表了其Pharmacology and Toxicology子刊题为“caspase-6的活化、调节及其与神经退行性疾病的关系”(Activation and Regulation of Caspase-6 and Its Role in Neurodegenerative Diseases)的综述文章,此文由北京大学蛋白质与植物基因国家重点实验室及新葡萄8883官网AMG生物动态光学成像中心(BIOPIC)的苏晓东课题组受邀完成。 在这篇综述中,苏晓东及其同事详尽总结了caspase-6功能与结构研究的国际现状,特别是他的课题组近八年来关于caspase-6结构生物学的系统性研究成果,重点阐述了该蛋白酶与神经退行性疾病的关系,此综述的发表标志着苏晓东课题组在caspase-6结构与功能方面的系统性研究成果得到了国际上的普遍关注与认可。
Annual Review是一个具有重大影响力的国际学术年刊,所发表的论文均为特别邀请的综述,对近几年国际上特定热点研究领域进行回顾,总结与点评。每篇综述所邀请的作者均是近年来在该领域做出了杰出贡献的科学家。此次邀请苏晓东教授正是因为其研究小组在过去的几年中解析了多个caspase-6的晶体结构,发表了多篇相关重要论文并且纠正了领域内的一些误解与错误观点,通过系统性地在不同状态下的晶体结构及生化研究,发现了caspase-6的独特“自活化”特性,在原子分辨率水平详尽阐明了其活化、抑制及调控机理,为设计caspase-6的小分子抑制剂或者激活剂打下了坚实的结构基础。本文的发表表明苏晓东课题组在caspase-6方面的研究在国际上处于领先水平。
Caspase是一类特异性剪切天冬氨酸位点的半胱氨酸蛋白酶,人类中存在十余种caspases涉及免疫反应、细胞凋亡等多种重要生物学功能。 Caspase-6所属的effector caspase亚家族是细胞调亡的主要执行者。然而,近年来的研究显示caspase-6在神经退行性疾病,例如,亨廷顿氏症和阿尔兹海默症中扮演着非常重要的角色。 特异性的抑制caspase-6的活化或者其总体活性将是治疗相关疾病的一种潜在重要手段。 苏晓东实验室2010年于EMBO report杂志发表了apo-caspase-6的首个晶体结构,随后,2012年又于Journal of Biological Chemistry杂志发表了模拟磷酸化状态的caspase-6的晶体结构,阐示了caspase-6的磷酸化调控机理。2014年又在晶体学专业杂志Acta Crystallogr. D上发表了带有pro-domain的caspase-6的晶体结构,揭示了pro-domain的功能及调控机理。至此,苏晓东实验室共解析并发表了5种不同状态的caspase-6的晶体结构,为以caspase-6为靶标的药物设计提供了坚实的结构信息,其阐示的caspase-6的活化与调控的分子机理,为相关神经退行性疾病的发病机理和治疗手段的研究提供了新的思路与方向。
实验室caspase-6的研究工作主要由现已毕业的王晓君博士,曹骎博士及刘祥博士完成,王晓君博士也是这篇Annual Review综述的第一作者。