2018年2月12日，国际学术期刊Genome Research在线发表了题为"3′ UTR lengthening as a novel mechanism in regulating cellular senescence"的研究论文，该研究由新葡萄8883官网AMG陶伟课题组和复旦大学新葡萄8883官网AMG倪挺课题组合作完成。该研究发现许多基因的3ʹ 非翻译区（3ʹ UTR）在多个细胞衰老体系中变长，并且Rras2基因的3ʹ UTR变长可被TRA2B蛋白结合引起蛋白质水平下降，从而导致细胞衰老。这一研究从新的角度揭示了细胞衰老被调控的规律。

细胞衰老是一种重要的抑癌机制，并且也是个体衰老的原因之一，因此理解哪些基因能够调控细胞衰老具有重要的基础研究和医学价值。选择性多聚腺苷酸化（APA）通常可使得一个基因产生多个不同长度的3ʹ UTR，可改变信使RNA的稳定性、翻译效率或核质定位来影响基因表达，最终影响表型。之前的研究发现APA介导的3ʹ UTR总体变短在癌细胞中可上调基因表达并和癌细胞表型相关，但APA在细胞衰老中的变化规律及其功能仍不清楚。

3ʹ UTR变长调控细胞衰老的工作模型图

本研究利用自主开发的PA-seq方法发现几百个基因在衰老细胞中倾向于使用远端poly(A)位点，从而使得3ʹ UTR总体变长，并下调基因的稳态表达量。有意思的是，这些3ʹ UTR变长的基因富集在多个细胞衰老相关的通路中。研究者随后对一个重要候选基因进行了深入的功能和机制研究。这一名为Rras2的基因属于Ras超家族成员并在多个信号转导通路中起重要作用。Rras2基因在小鼠、大鼠和人的多个细胞衰老体系中呈现3ʹ UTR变长的趋势，并且长的3ʹ UTR可引起蛋白质产量的下降。敲低Rras2基因可引起众多细胞衰老相关表型，而过表达Rras2可部分回复相应细胞表型。深入的机制研究发现剪接因子TRA2B结合在可变3ʹ UTR区域（即长的3ʹ UTR相比短的3ʹ UTR所多出的部分）的AGAA基序上对蛋白质的产量下降起到了重要作用。敲低TRA2B或者突变该基序均可部分回复对蛋白质表达量的影响。过表达TRA2B也可下调RRAS2蛋白质水平并促进细胞衰老相关表型的产生。此外，Rras2基因近端和远端poly(A)位点附近的poly(A)信号及AGAA基序在多个物种中保守，提示APA介导的基因转录后调控在进化上可能具有重要作用。这一工作为细胞衰老调控的研究开辟了新视角。

北京大学生命学院博士生吕国良为该论文的并列第一作者。北京大学陶伟教授、复旦大学倪挺教授和魏刚为共同通讯作者。该研究获得了北京大学细胞增殖与分化教育部重点实验室、国家科技部973计划以及国家自然科学基金委等基金的支持。

文章链接：https://genome.cshlp.org/content/early/2018/02/12/gr.224451.117.abstract